Karl Alexander von Müller wurde am 20. Dezember 1882 in München geboren. Sein Vater war der bayerische Kultusminister Ludwig August von Müller. Karl Alexander von Müller schloss im Jahre 1901 mit dem Abitur ab und studierte Rechtswissenschaften und Geschichte am Wilhelmsgymnasium in München. Er erhielt ein Rhodes-Stipendium und studierte in den Jahren 1903 und 1904 an der Universität Oxford. Müller promovierte 1908 über „Bayern im Jahre 1866 und die Berufung des Fürsten Hohenlohe“. Im Ersten Weltkrieg gab Karl Alexander von Müller zusammen mit Paul Coßmann die Süddeutschen Monatshefte heraus. Nach seiner Habilitation 1917 war er als Syndikus an der Bayerischen Akademie der Wissenschaften und als Honorarprofessor der Universität München tätig. Seit 1919 besuchte Adolf Hitler die Vorlesungen und Seminare von Müller. Weitere bekannte Schüler Karl Alexander von Müllers waren Rudolf Heß, Hermann Göring, Baldur von Schirach, Heinz Gollwitzer und Wolfgang Hallgarten. Im Jahre 1928 löste Müller Michael Döberl als Ordinarius für bayerische Landesgeschichte an der Universität München ab. Eine Tätigkeit in Berlin lehnte er ab und wurde 1935 Inhaber des Lehrstuhls für Allgemeine Geschichte.
Die Herkunft von Karl Alexander von Müller war nationalkonservativ bis monarchistisch geprägt. Karl Alexander von Müller sympathisierte mit der NSDAP und trat ihr im Jahre 1933 bei. Bereits in den 1920er Jahren machte er Bekanntschaft mit Adolf Hitler. Er war Herausgeber der Historischen Zeitschrift und Ehrenmitglied im Reichsinstitut für Geschichte des Neuen Deutschlands. Von 1933 bis 1934 leitete er den Reichsbund Volkstum und Heimat. Im März 1936 wurde er Akademiepräsident der Bayerischen Akademie der Wissenschaften. Aufgrund seiner Vergangenheit im Nationalsozialismus trat Müller im September 1945 von der Münchner Akademiemitgliedschaft zurück. Er wurde zwangsemeritiert und verlor seine Ämter und Mitgliedschaften. Im Jahre 1953 trat er in die Bayerische Akademie der Schönen Künste ein. Er erhielt 1959 den Bayerischen Verdienstorden. Am 13. Dezember 1964 starb er in Rottach-Egern.